Utilizarea pilulei anti-Covid de la Merck ar putea duce la apariția unor variante periculoase ale virusului, spune prof. Haseltine de la Harvard Medical School

de William A. Haseltine, profesor la Harvard Medical School și la Harvard School of Public Health, unde a fondat două departamente de cercetare academică, Divizia de Farmacologie Biochimică și Divizia de Retrovirologie Umană

Oricât de încântați ar fi oamenii de perspectiva unor medicamente cu administrare pe cale orală care pot preveni și trata Covid-19, cred că FDA trebuie să fie foarte atent cu molnupiravir, antiviralul aflat în prezent în faza de aprobare. Îndoielile se bazează pe două preocupări cheie. Prima este potențiala mutagenitate a medicamentului și posibilitatea ca utilizarea acestuia să poată duce la malformații congenitale sau tumori canceroase. Al doilea este un pericol mult mai mare și potențial mult mai letal: potențialul medicamentului de a supraîncărca mutațiile SARS-CoV-2 și de a dezlănțui o variantă mai virulentă.

Următoarele mele două articole vor explora ambele aceste preocupări mult mai detaliat. Dar permiteți-mi să fiu foarte clar încă de la început: cred cu tărie în medicamentele antivirale în general, ca mijloc de a controla pandemia, după ce mi-am petrecut o mare parte din începutul carierei concentrându-mă pe dezvoltarea de antivirale pentru ultima pandemie majoră din lume, HIV/SIDA. Dar, de asemenea, am petrecut mulți ani – la Harvard, în special, unde am fondat și prezidat Divizia de Farmacologie Biochimică – studiind mutageneza și efectele pe termen lung ale ADN-ului deteriorat.

Îngrijorarea mea în legătură cu molnupiravir este legată de mecanismul prin care acţionează medicament. Molnupiravir funcționează ca un antiviral, păcălind virusul să utilizeze medicamentul pentru replicare, apoi inserând erori în codul genetic al virusului, odată ce replicarea este în curs. Când apar suficiente erori de copiere, virusul este, în esență, eliminat, neputându-se replica mai departe. FDA va dezbate în curând siguranța molnupiravirului pentru persoanele cu risc ridicat de a dezvolta forme grave de Covid-19. Dar cea mai mare preocupare a mea este capacitatea molnupiravirului de a produce mutații ale virusului suficient de semnificative pentru a schimba modul în care funcționează, dar nu atât de puternice încât să-l împiedice să se multiplice şi să apară următoarea variantă dominantă.

Într-o serie de experimente pre-pandemice pentru a determina dacă coronavirusurile ar putea deveni rezistente la molnupiravir (răspuns: da, pot), cercetătorii au testat forma activă a molnupiravirului împotriva altor două coronavirusuri: MERS-CoV și virusul hepatitei la șoarece (MHV). Pentru a identifica mutațiile asociate cu aceste fenotipuri după trecere, autorii au secvențiat genomuri complete a două linii MHV și două linii MERS. Cu MERS, au existat până la 41 de mutații în genom. În cazul MHV, au existat mai mult de 100 de mutații care au apărut în fiecare parte a genomului.

Cercetătorii au descoperit că virusurile ar putea supraviețui și se pot replica în titruri mari, în ciuda unui număr atât de mare de mutații în fiecare genă și proteină. Virusurile testate au arătat un ușor dezavantaj de replicare – deși s-au replicat în continuare la aceleași titruri mari, au făcut-o puțin mai lent, în comparație cu virusurile originale.

Deși este posibil ca, la concentrația optimă, medicamentul să provoace destule mutații pentru a preveni replicarea și transmiterea virusului, impactul dozelor mici este încă necunoscut. Protocolul actual de utilizare a molnupiravirului – o doză de 800 mg, administrată sub formă de pastile, de două ori pe zi, timp de cinci zile. La această concentrație, molnupiravirul nu ar lăsa genomul viral să scape nevătămat. Dar există o mare probabilitate ca, în lumea reală, oamenii să nu ia tratamentul complet.

Producătorii medicamentului, Merck și Ridgeback, încheie acorduri de licențiere care ar permite ca molnupiravirul să fie fabricat și vândut pe scară largă în peste 105 de țări, ceea ce înseamnă că, dacă va fi aprobat de autoritățile de reglementare, vom avea în curând foarte puțin control asupra administrării lui.

Ne îndreptăm către un potențial dezastru de clasă mondială. Dacă FDA acordă aprobarea, ar trebui să fie pe o bază foarte restrânsă și să includă un avertisment pentru a sublinia posibilul pericol al utilizării medicamentului în doze mici sau pentru un număr mare de persoane în scop preventiv.

Pericolele Molnupiravirului: Efectele secundare

Partea a doua a articolului se concentrează asupra persoanelor care pot primi medicamentul ca tratament și a posibilității ca molnupiravirul să poată provoca efecte adverse.

Molnupiravir este un medicament dezvoltat inițial ca tratament antiviral pentru gripă. Metabolitul molnupiravir, un compus activ numit NHC, este cunoscut și studiat de zeci de ani. Metabolitul funcționează introducând erori în codul genetic al virusului de fiecare dată când acesta se replică.

Împotriva altor coronavirusuri, cum ar fi MERS-CoV și virusul hepatitei la șoarece (MHV), s-a descoperit că medicamentul creează până la o sută de mutații în fiecare secțiune a genomului viral. Împotriva SARS-CoV-2, producătorii de molnupiravir Merck și Ridgeback spun că efectele antivirale ale medicamentului sunt eficiente, limitând capacitatea virusului de a prolifera necontrolat și reducând riscul de spitalizare și deces la jumătate, în rândul celor infectați. Problema cu medicamentul, totuși, este că puterile sale mutagene pot crea, de asemenea, ravagii printre alte enzime din organism, inclusiv acizii nucleici din propriul nostru ADN sănătos.

Încă din 1980, cercetătorii au încercat să înțeleagă cât de dăunător poate fi NHC, metabolitul molnupiravirului, pentru propriile noastre celule sănătoase. La începutul acestui an, un studiu publicat în Journal of Infectious Diseases a constatat că metabolitul ar putea fi încorporat și mutat în ADN-ul nostru gazdă.

După cum au subliniat alții, doar pentru că ceva este mutagen nu înseamnă că este complet rău – chiar și lumina soarelui este mutagenă. Dar, la fel ca lumina soarelui, supraexpunerea poate duce la efecte negative pe termen lung, cum ar fi cancerul. În cazul molnupiravirului, medicamentul poate duce nu doar la creșterea tumorilor canceroase, ci și, potențial, la malformații congenitale, fie prin celulele precursoare ale spermatozoizilor, fie la femeile însărcinate.

Molnupiravir a fost testat pentru mutații ale ADN-ului la animale înainte de a fi folosit în studiile pe oameni, unde este testat pentru siguranță. Dar asta nu înseamnă că medicamentul este pe deplin sigur. Grupul de participanți la studiul clinic – aproximativ 1.500 de pacienți – este prea mic pentru a detecta evenimentele mutagene rare, iar natura timpurie a studiului este prea scurtă pentru a oferi o imagine adecvată a problemelor care pot apărea după mai multe luni, dacă nu ani. Merck ar face bine să-și amintească experiența cu Vioxx, un analgezic care a fost considerat sigur pe baza studiilor inițiale, dar care s-a dovedit ulterior mortal.

FDA a aprobat inițial Vioxx pe baza unei baze de date de siguranță care includea aproximativ 5.000 de persoane. Cinci ani mai târziu, medicamentul a fost retras, după ce un studiu mai amplu și pe termen lung a descoperit o legătură definitivă între medicament și evenimentele cardiace rare. Există dovezi că, în perioada în care medicamentul a fost pe piață, acesta ar fi ucis până la 56.000 de oameni și a provocat până la 140.000 de boli de inimă.

Merck și Ridgeback știu că există anumite întrebări nelămurite cu privire la posibila mutagenitate și teratogenitate a molnupiravirului, la care trebuie să se răspundă. Atât bărbații, cât și femeile care au participat la studiu au fost rugați să se abțină de la sex sau să folosească contraceptive în timpul și la scurt timp după proces. Iar reporterii au întrebat producătorii despre potențialele efecte mutagene. Merck a răspuns că „medicamentul va fi sigur dacă este utilizat conform intenției și la concentrația corectă”.

Nu este prima dată când un medicament mutagen este testat pentru activitatea antivirală. În acest sens, experiența anterioară cu un alt medicament antiviral, favipiravir, poate fi de interes. De asemenea, este un antiviral care vizează ARN polimeraza, dezvoltat inițial ca tratament pentru gripă și, la fel ca molnupiravir, este acum testat împotriva SARS-CoV-2. Cele două medicamente funcționează în mod similar, schimbând două dintre cele patru litere ale codului ARN viral pentru a crea erori de copiere.Ca și molnupiravir, favipiravir funcționează creând suficiente erori de copiere în timpul replicării pentru a ucide, în esență, virusul.

Studiul privind mutagenitatea metabolitului molnupiravir din Journal of Infectious Diseases la începutul acestui an a testat și favipirivirul. Studiul a constatat că metabolitul molnupiravir, NHC, a fost un mutagen mult mai puternic decât favipirivirul (FAV), care este un medicament care are probleme legate de teratogenitate și legături cu malformații congenitale.

Din acest motiv, favipiravirul nu a fost aprobat în SUA sau Marea Britanie și este aprobat doar în Japonia, în conformitate cu cele mai stricte reglementări și pentru formele severe de gripă, pentru care nu există alte medicamente. Problema cu aprobarea oricărui medicament, chiar și sub cele mai stricte reglementări, este că, odată aprobat, acesta poate fi utilizat în mai multe scopuri, off-label. Favipiravir este deja distribuit și utilizat în anumite țări ca tratament pentru Covid-19, în ciuda faptului că nu există dovezi clare cu privire la valoarea sa și riscurile asociate. Este un pericol nu doar pentru cei care primesc medicamentul, ci și pentru toți ceilalți, având în vedere potențialul unor astfel de medicamente de a supraalimenta crearea de variante virale.

Sursa: Forbes