Imunologul francez Steve Pascolo se află în centrul aventurii vaccinului ARN mesager de 20 de ani. Pascolo, director al platformei „ARNm terapeutic” de la Universitatea din Zurich, Elveția, și-a dat teza la Institutul Pasteur înainte de a se muta în Germania, unde au fost elaborate primele prototipuri de vaccin care foloseau această tehnologie. Cofondator al companiei CureVac, una dintre cele trei companii de biotehnologie care au deavoltat vaccinuri pe baza ARNm împotriva coronavirusului, și-a recăpătat libertatea de a explora diferite aplicații, inclusiv vaccinurile împotriva cancerului, împreună cu BioNTech.
Le Journal du Dimanche: Administrarea vaccinurilor ARN mesager începe în Europa. Este un punct de cotitură?
Steve Pascolo: Da. Un moment istoric de cotitură, unul foarte rapid. Confirmă ceea ce comunitatea cercetătorilor care lucrează la ARNm anunță de douăzeci de ani: în cazul unei pandemii, această tehnologie ar face posibilă obținerea unui vaccin într-un timp foarte scurt. Am fost convinși de acest lucru când am creat CureVac, în anul 2000, înainte de BioNTech și Moderna, născute în 2008 și 2010. Tehnologia era finalizată. Epidemia de coronavirus a declanșat cererea mondială și a oferit posibilitatea de a confirma acest potențial în condiții reale. Primele două vaccinuri aprobate au folosit ARNm, dar nu pentru că laboratoarele producătoare sunt cele mai bune, ci pentru că tehnologia s-a impus. Ea promite o revoluție terapeutică.
La începutul cercetării mele, a existat un dezinteres total față de ARNm
Ce este ARNm?
Să luăm o imagine. Nucleul celulei este o bibliotecă. ADN-ul este o carte. ARN este o fotocopie a câtorva pagini. Specificitatea unei celule determină copiatorul să selecteze anumite pagini din anumite cărți și nu din altele. De exemplu, toate celulele noastre au gena pentru insulină; dar numai în celulele pancreasului este „fotocopiată”.
Care este rolul lui?
Este un „mesaj” care este citit de mașinile celulare pentru a le spune să producă o proteină. Odată ce fotocopia este citită, mesajul merge la « tocător », este distrus. ARNm face posibilă exprimarea atât a unui anticorp cât și a unei proteine implicate în cancer, patologii genetice sau degenerative. Teoretic, poate rezolva toate bolile!
De ce a fost neglijat atât de mult timp?
A rămas în umbra ADN-ului. La începutul cercetării mele, din 1998 până în 2005, a existat un dezinteres total. Cercetarea publică ne disprețuia. Solicitările noastre de creditare au fost respinse. ARNm a suferit, de asemenea, de un prejudiciu de laborator: se spune că este fragil. Acest lucru este greșit, este foarte stabil. Dar peste tot – în piele, în apă, pe cea mai mică suprafață – există enzime care îl descompun. Asta implică pregătirea tuturor lucrurilor din laborator pentru a-l proteja.
Care este rețeta pentru producerea acestui tip de vaccin?
Este nevoie de ADN care conține gena care ne interesează și de o enzimă numită „ARN polimerază”, care citește fiecare bază de ADN și le transcrie în ARNm. Face o copie (care va fi apoi închisă într-un lipozom, o bulă de grăsime formată de obicei din patru lipide). Dacă punem 1 mg de ADN, incubând la 37 ° C timp de o oră, se obține 1 g de ARNm. Funcționează cu orice ADN și copiatorul nu se strică niciodată. După ce ai copiat ARNm de câte ori este nevoie, distrugi « cartea » (ADN). ARNm este purificat și este gata de utilizare. Nu necesită depozitare la temperaturi foarte scăzute: vehiculul, bula de grăsime folosită pentru a-l transporta în celulă, este cel care are nevoie. În plus, ARNm poate fi folosit și „gol”; dar dacă trimiți fotocopia într-un plic ștampilat, este mai eficientă! Când bula de grăsime ajunge în celulă, se citește fotocopia, provocând producerea proteinei Spike, situată la suprafața virusului. Celula este alertată de momeală și sistemul imunitar începe să funcționeze.
Enzimele bacteriilor pot fi utilizate pentru a produce vaccinuri cu ARNm. Este nevoie de doar 6 litri pentru un milion de doze.
BioNtech și Pfizer susțin că își pot modifica vaccinul în șase săptămâni, în cazul unei mutații semnificative a virusului.
Da, pentru că este suficient pentru a schimba ADN-ul original.
Este nevoie de infrastructură complexă pentru a-l fabrica?
Nu. Fabricarea vaccinurilor folosind virusuri inactivate sau atenuate implică cultivarea celulelor în rezervoare care conțin câteva mii de litri de mediu de cultură complex sau în mii de ouă fertilizate de pui (de exemplu, pentru gripă). Vaccinurile ARNm sunt vegane! Putem folosi enzime bacteriene pentru a le produce. Este nevoie de doar 6 litri pentru a produce un milion de doze.
De ce sunt aceste noi vaccinuri atât de scumpe?
În laboratorul meu, dacă trebuie să produc 30 de micrograme de ARN, cum face BioNTech pentru o doză de vaccin, mă costă mai puțin de 5 euro. Prețul nu depinde de material, ci de infrastructură, salarii și investițiile care trebuie rentabilizate: cercetare, brevete, studii clinice care costă cel puțin un miliard de dolari.
Aspectul lor genetic inspiră teamă…
De fapt, mulți dintre noi am primit în trecut vaccinuri care conțin ARNm fără să ne dăm seama: vaccinurile împotriva rujeolei-oreionului-rubeolei se bazează pe virusuri ARNm vii, atenuați, încapsulați într-un plic de grăsime. Imunizarea are loc prin eliberarea ARNm-ului către celule care fabrică proteinele virale și inițiază răspunsul imun. Vaccinurile de la CureVac, Moderna și BioNTech pot fi considerate versiuni moderne, mai sigure și mai pure ale acestora.
Deși a fost nevoie de timp pentru a spori eficacitatea vaccinurilor cu ARNm, normele de siguranță au fost stabilite încă de la început
Primii vaccinați nu vor fi cobai?
Nu, vor primi un medicament care a fost validat grație unor cobai adevărați: cei 70.000 de voluntari înscriși în studiile Moderna și BioNTech care au avut curajul să primească un produs necunoscut pentru a ajuta știința.
Ce știm despre efectele secundare?
Toate vaccinurile au; semnele de oboseală și fluctuațiile temperaturii arată că funcționează. Pe de altă parte, avem o anumită experiență. Injectările cu ARNm au început în 2003, împotriva melanomului și primele studii clinice la om, sub forma vaccinurilor preventive împotriva gripei și rabiei, au fost publicate în 2017. În 2005, pentru a verifica dacă funcționează la om, eu însumi mi-am injectat în picior ARNm de luciferază, o enzimă care provoacă luminescență. Deși a fost nevoie de timp pentru a spori eficacitatea vaccinurilor ARNm, normele de siguranță au fost stabilite încă de la început.
Până acum, niciun vaccin ARNm nu a fost inoculat intramuscular?
Într-adevăr, este o premieră pentru oameni. Studiile noastre clinice s-au concentrat în primul rând pe așa-numitele vaccinuri „autolog” (s-a produs și s-a reinjectat ARNm tumoral), apoi s-au efectuat vaccinuri administrate pe cale intravenoasă sau intradermică. Prin urmare, nu există nicio perspectivă asupra acestui mod de injectare. Dar, în cazul vaccinului împotriva coronavirusului, se administrează doar o cantitate mică de ARNm: 30 micrograme pe doză, care este de 10.000 de ori mai mică decât o aspirină!
Prototipurile inițiale nu erau eficiente. Ce a schimbat situația?
Două invenții majore și recente: cea a „capacului curat” din 2017, o modificare specială a ARNm-ului care îi sporește eficiența, apoi dezvoltarea lipozomilor siguri pentru a-l transporta.
De asemenea, luăm în considerare aplicarea împotriva bolii Alzheimer, a bolii Parkinson, a osteoartritei
Ce boli am putea viza mâine cu ARNm?
Toate bolile virale. Am putea înlocui unele vaccinuri vechi sau să ne protejăm împotriva altor virusuri, cum ar fi citomegalovirusul sau Zika, pentru care sunt în curs studii clinice de fază I și II. Dar în domeniul cancerului va exploda. Anumite vaccinuri ar trebui autorizate înainte de 2022. Acestea sunt tratamente personalizate prin imunoterapie. Se îndepărtează o bucată a tumorii, al cărei genom este secvențiat; Se produc ARNm care codifică mutațiile identificate. Și, în mai puțin de trei luni, primiți un vaccin corespunzător pacientului, care provoacă un răspuns imun. Obiectivul este atât terapeutic (regresia tumorilor), cât și profilactic (pentru a evita recidivele după o operație). Proiectul european MERIT, la care particip cu BioNTech, efectuează astfel studii clinice pe pacienți cu cancer de sân.
Tehnologia vizează și terapiile genetice?
Da, un domeniu de aplicare și mai larg, pe care Moderna a pariat tot de la început. Ideea este de a face ca ARNm să producă o proteină terapeutică. Împotriva fibrozei chistice, distrofiei lui Duchenne sau pentru a înlocui anticorpii monoclonali utilizați împotriva anumitor tipuri de cancer și boli autoimune. Sunt luate în calcul și aplicații împotriva bolii Alzheimer, a bolii Parkinson, a osteoartritei. Moderna lucrează, de asemenea, la afecțiuni cardiace, injectând ARNm în inimă pentru a produce proteine care repară vasele de sânge. Ar putea fi folosit și în dermatologie pentru repararea țesuturilor… Potențialul este infinit.